Por definição, as casomorfinas podem ser qualquer opioide liberado da caseína durante a digestão. Na prática, o interesse para a saúde humana está relacionado às casomorfinas liberadas pela beta-caseína e, em particular, à liberação de beta-casomorfina-7 bovina (bBCM7) do leite bovino. A beta-casomorfina-9 de cadeia mais longa (bBCM9) também é relevante. Como pano de fundo, as beta-caseínas estão presentes em todos os leites de mamíferos e, no leite bovino, são a segunda proteína de caseína mais importante em volume, compreendendo cerca de 35% das proteínas de caseína e aproximadamente 28% da proteína total .

A caseína se agrega em estruturas quaternárias com cálcio, conhecidas como micelas, que então se auto-montam em coalhada insolúvel que é digerida lentamente no lúmen intestinal. Um dos grupos mais bioativos de peptídeos liberados pela digestão da β-caseína no lúmen intestinal são as β-casomorfinas (BCMs). Os BCMs são fragmentos menores (5 ou 7 peptídeos de aminoácidos) que podem se ligar a receptores μ-opioides no intestino e entrar na corrente sanguínea. As β-caseínas do tipo A1 e A2 têm uma suscetibilidade diferencial à clivagem em BCMs devido às suas diferentes estruturas moleculares. A substituição da histidina na posição 67 (substituindo um resíduo de prolina) altera sua capacidade de formar estruturas secundárias de poliprolina-II, o que pode contribuir para o desenvolvimento de micelas maiores, e torna a β-caseína do tipo A1 mais vulnerável à clivagem por enzimas proteolíticas no intestino do que a β-caseína do tipo A2. A digestão enzimática da β-caseína resulta em um peptídeo de 7 aminoácidos (fragmento 60-66), BCM-7, que é um forte agonista dos receptores μ-opioides. O BCM-7 pode ser subsequentemente clivado em um peptídeo de 5 aminoácidos (fragmento 60-64), BCM-5.

Os receptores opióides são abundantemente expressos por neurônios do sistema nervoso entérico que suprem a parede intestinal, e a ativação desses receptores regula aspectos da função gastrointestinal, incluindo motilidade e aumento da secreção de muco e hormônios (como a somatostatina). Por exemplo, o BCM-7 reduz a frequência e a amplitude das contrações intestinais, retardando o trânsito de alimentos pelo trato gastrointestinal.

Vários relatórios indicaram que o BCM-7 pode influenciar as defesas antioxidantes celulares via glutationa, um potente antioxidante via captação de cisteína. Por exemplo, os agonistas do receptor μ-opioide, incluindo o BCM-7, podem inibir a captação de cisteína em células epiteliais neurais e gastrointestinais humanas, o que também está associado a níveis mais baixos de glutationa intracelular.

A relação entre a glutationa e sua forma oxidada, dissulfeto de glutationa, é indicativa do status redox celular e do estresse oxidativo. Muitos distúrbios neurológicos estão associados à diminuição dos níveis de glutationa no cérebro e no sangue. Estes incluem doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, TEA, transtorno bipolar, doença de Parkinson e esquizofrenia.

Curiosamente, os participantes saudáveis que consumiram leite sem β-caseína A1 apresentaram níveis sanguíneos aumentados de glutationa em comparação com aqueles que consumiram leite contendo β-caseína do tipo A1 e A2 (leite convencional), o que pode ser devido à maior propensão da β-caseína A1 a ser clivada para gerar BCM-7. Resultados semelhantes foram encontrados em um estudo com crianças em idade pré-escolar na China. Estudos adicionais investigando a relação entre a composição do leite, a absorção de cisteína e os níveis de glutationa são necessários, particularmente no que diz respeito aos seus efeitos antioxidantes.

Descobriu-se que os peptídeos derivados da caseína do leite aumentam a metilação do DNA dos locais de início da transcrição em células epiteliais neurais e gastrointestinais humanas in vitro, levando a alterações na expressão de genes envolvidos em processos redox e de metilação, conforme descrito anteriormente. Na verdade, o BCM-7 também alterou a expressão de vários genes que estão ligados à inflamação intestinal e à doença gastrointestinal. É lógico, portanto, que, uma vez que a metilação do DNA é crucial durante os estágios de desenvolvimento, particularmente no cérebro, a suposta associação entre inflamação intestinal e distúrbios do neurodesenvolvimento, como TEA e transtorno de déficit de atenção / hiperatividade pode ser, em parte, devido a alterações epigenéticas que afetam a expressão de genes ligados à inflamação. No entanto, a importância desse mecanismo para o desenvolvimento e a função neural ainda precisa ser determinada.

Efeitos neurológicos do BCM-7

BCM-7 pode atravessar a barreira hematoencefálica, onde é capaz de atuar nas células do SNC. Verificou-se que a diferenciação in vitro de células-tronco neurais foi influenciada pela adição de 1 μM de BCM-7 por 4 horas. Este efeito foi sugerido como relacionado a alterações epigenéticas associadas a genes relacionados à neurogênese. Embora esse mecanismo ainda precise ser investigado mais detalhadamente, estudos em roedores indicam que o BCM-7 pode influenciar comportamentos de aprendizagem em filhotes de ratos neonatais. Filhotes de ratos neonatais injetados por via intraperitoneal com BCM-7 diariamente durante os dias pós-natais 1-14 demonstraram condicionamento de evitação ativo e passivo prejudicado em uma tarefa de aprendizagem 3-4 semanas após o nascimento, enquanto em experimentos de labirinto em T envolvendo reforço alimentar, o BCM-7 acelerou o aprendizado em comparação com filhotes injetados com placebo. Especulou-se que os efeitos ansiolíticos do BCM-7 podem ter melhorado a taxa de aprendizado na tarefa do labirinto, enquanto os efeitos ansiolíticos e analgésicos combinados do BCM-7 dificultaram o condicionamento de evitação. Os efeitos na aprendizagem persistiram até 4 semanas após a última dose de BCM-7, sugerindo que o BCM-7 tem efeitos de longo prazo e que as vias de medo e motivação no cérebro podem ter sido alteradas; no entanto, não está claro por quanto tempo esses efeitos na aprendizagem e no desenvolvimento do cérebro persistem.

A composição das β-caseínas no leite também pode influenciar a resposta imune após a ingestão em humanos. O funcionamento efetivo do sistema imunológico está intimamente ligado ao status antioxidante, sendo a glutationa essencial para a ação das células apresentadoras de antígenos e para a proliferação de linfócitos T em resposta a patógenos. No estudo de Sheng et al Crianças com intolerância leve a moderada à lactose que consumiram leite convencional por 5 dias também apresentaram níveis aumentados de biomarcadores inflamatórios circulantes, como interleucina-4 e várias imunoglobinas, em comparação com a linha de base. Em contraste, não foram encontradas diferenças entre as crianças que consumiram leite do tipo A1 β sem caseína. As concentrações séricas de glutationa em relação à linha de base foram 1,6 vezes maiores no grupo que consumiu leite convencional e 2,1 vezes maiores no grupo que consumiu leite tipo A1 sem β caseína.

Estudos de Deth et al e Jianqin et al relataram que o consumo de leite convencional foi associado a uma duplicação das concentrações plasmáticas de glutationa em relação à linha de base, enquanto o consumo de leite A1 sem β-caseína foi correlacionado com um aumento na glutationa em aproximadamente 4 vezes, sugerindo que as β-caseínas A2 podem conferir maior potencial antioxidante. Embora a razão para esse aumento ainda não seja conhecida, pode-se especular que aumentos nos AGCCs, como o butirato, desempenhem um papel. Os SCFAs, particularmente o acetato e o butirato, demonstraram proteger as células de espécies reativas de oxigênio e estresse oxidativo. Além disso, o butirato regula positivamente a atividade de várias enzimas envolvidas na reciclagem da glutationa, além de aumentar a disponibilidade de glutationa. A contribuição do BCM-7 e de outros BCMs derivados do leite para a função imunológica e a resposta antioxidante em humanos ainda precisa ser determinada.

Efeitos da β-caseína na saúde intestinal: evidências humanas

Descobertas recentes indicam que o desconforto gastrointestinal relacionado ao leite pode ser influenciado não apenas pela presença de lactose entre aqueles que são intolerantes mas pela composição das β-caseínas presentes. Em um estudo duplo-cego e cruzado, Ho et al comparou os resultados após o consumo de leite convencional e leite sem β-caseína A1 (ambos contendo lactose) e demonstrou que a dor abdominal e a consistência das fezes medidas pela Escala de Fezes de Bristol aumentaram significativamente em participantes saudáveis e auto-relatados intolerantes à lactose que consumiram leite convencional, em comparação com aqueles que consumiram leite A1 sem β sem caseína. Um estudo cruzado semelhante descobriu que tanto os absorvedores de lactose quanto os que absorvem mal a lactose experimentaram uma maior frequência de sintomas intestinais, como distensão abdominal, frequência nas fezes e dor abdominal, após uma única refeição de leite convencional versus leite sem β sem caseína A1. Outros estudos de indivíduos intolerantes à lactose e/ou maus absorventes de lactose relataram que o consumo de leite convencional foi associado ao desenvolvimento de sintomas gastrointestinais, como inchaço, flatulência, borborigmo, náusea e urgência fecal, enquanto o consumo de leite A1 sem β-caseína reduziu significativamente ou não produziu esses efeitos.

Curiosamente, o consumo de leite sem β-caseína A1 foi associado a uma menor produção de hálito de hidrogênio em comparação com o leite convencional em um grupo misto de intolerantes à lactose e maldigestores de lactose, sugerindo melhor tolerância à lactose após o consumo de leite sem β-caseína A1.  Uma explicação para isso pode ser que alguns indivíduos intolerantes à lactose são intolerantes à β-caseína A1 encontrada no leite convencional e aos efeitos associados do BCM-7.

Por outro lado, Milan et al descobriram que mulheres sem má absorção de lactose, mas com intolerância à lactose auto-relatada, apresentaram sintomas de desconforto digestivo, como náusea e inchaço, em resposta ao consumo de leite convencional, leite sem lactose e leite A1 sem β-caseína, sugerindo que pode haver outros compostos no leite que induzem sintomas gastrointestinais em alguns indivíduos. Outras diferenças potenciais entre os participantes, como polimorfismos no DPP-4 ou lactase, também pode ter contribuído para a variabilidade nos sintomas gastrointestinais relatados. Portanto, estudos futuros avaliando os efeitos dos produtos lácteos nos sintomas gastrointestinais podem se beneficiar da inclusão da triagem desses polimorfismos.

Conclusão:

Diferentes composições de β-caseína do leite têm um efeito significativo na motilidade intestinal, nas espécies de micróbios intestinais que compõem a microbiota e nos seus metabolitos. Essas mudanças podem influenciar a saúde intestinal e a inflamação por meio da geração de metabólitos importantes, como os aminoácidos aromáticos e SFCAs, que influenciam a função e o desenvolvimento do cérebro por meio de seu papel como substratos para a produção de neurotransmissores. Mais pesquisas são necessárias para descobrir completamente as vias moleculares que ligam a digestão de β-caseínas e BCM-7 a mudanças no desempenho cognitivo, e mais precisa ser aprendido sobre a base da variabilidade entre os indivíduos em suas respostas à β-caseína.

Referências:

1 El Aidy S, Dinan TG, Cryan JF. Modulação imunológica do eixo micróbio cérebro-intestino. Microbiol frontal. 2014; Isaías 5:146. 10.3389/fmicb.2014.00146 Google AcadêmicoReferência cruzadaPubMedWorldCat
2 Appleton J. O eixo intestino-cérebro: influência da microbiota no humor e na saúde mental. Int Med. 2018; 17(4):4.
3 Yao Q, Li H, Fan L, et al. Regulação dietética da diafonia entre o microbioma intestinal e a resposta imune na doença inflamatória intestinal. Alimentos. 2021; 10(2):368. 10.3390/alimentos10020368
4 Lazaro CP, Pondé LP, Rodrigues LEA. Peptídeos opióides e sintomas gastrointestinais em transtornos do espectro autista. Braz J Psiquiatria. 2016; 38(3):243-246. 10.1590/1516-4446-2015-1777
5 Koloski NA, Jones M, Kalantar J, Weltman M, Zaguirre J, Talley NJ. A via cérebro-intestino em distúrbios gastrointestinais funcionais é bidirecional: um estudo prospectivo de base populacional de 12 anos. Intestino. 2021; 61(9):1284-1290. 10.1136/gutjnl-2011-300474
6 Fung TC. O eixo microbiota-imune como mediador central da comunicação intestino-cérebro. Neurobiol dis. 2020; Isaías 136:104714. 10.1016/j.nbd.2019.104714
7 Bonaz B, Sinniger V, Pellissier S. O nervo vago no eixo neuro-imune: implicações na patologia do trato gastrointestinal. Imunol frontal. 2017; 8:1452. 10.3389/fimmu.2017.01452
8 Mikami Y, Tsunoda J, Kiyohara H, Taniki N, Teratani T, Kanai T. Regulação imunológica intestinal mediada pelo nervo vago: implicações terapêuticas das doenças inflamatórias intestinais. Int Immunol. 2022; 34(2):97-106. 10.1093/intimm/dxab039
9 Pellissier S, Dantzer C, Canini F, Mathieu N, Bonaz B. Ajuste psicológico e distúrbios autonômicos em doenças inflamatórias intestinais e síndrome do intestino irritável. Psiconeuroendocrinologia. 2010; 35(5):653-662. 10.1016/j.psyneuen.2009.10.004
10 Weinhold B. Epigenética: a ciência da mudança. Perspectiva de Saúde Ambiental. 2006; 114(3):A160-A167. 10.1289/ehp.114-a160
11 Ul Haq MR, Kapila R, Saliganti V. O consumo de beta-casomorfinas 7/5 induz resposta imune inflamatória no intestino de camundongos através da via Th2. J Funct Foods. 2014; 8:150-160. 10.1016/J.JFF.2014.03.018
12 Carabotti M, Scirocco A, Maselli MA, Severi C. O eixo intestino-cérebro: interações entre microbiota entérica, sistemas nervoso central e entérico. Ann Gastroenterol. 2015; 28(2):203-209.
13 Wu WL, Adame MD, Liou CW, et al. A microbiota regula o comportamento social por meio de neurônios de resposta ao estresse no cérebro. Natureza. 2021; 595(7867):409-414. 10.1038/S41586-021-03669-y
14 Zhang X, Chen X, Xu Y, et al. Consumo de leite e múltiplos resultados de saúde: revisão abrangente de revisões sistemáticas e meta-análises em humanos. Nutr Metab (Londres). 2021; 18(1):7. 10.1186/s12986-020-00527-y
15 Gil Á, Ortega RM. Introdução e sumário executivo da suplementação, papel do leite e derivados na saúde e prevenção de doenças crônicas não transmissíveis: uma série de revisões sistemáticas. Adv Nutr. 2019; 10 (Suppl 2): S67-S73. 10.1093/avanços/nmz020
16 Bojovic M, McGregor A. Uma revisão das megatendências no setor global de laticínios: quais são as implicações socioecológicas? Valores de zumbido agrário. 2023; 40(1):373-394. 10.1007/s10460-022-10338-x
17 Cimmino F, Catapano A, Petrella L, Villano I, Tudisco R, Cavaliere G. Papel dos micronutrientes do leite na saúde humana. Frente Biosci (Landmark Ed). 2023; 28(2):41. 10.31083/j.fbl2802041t
18 Smith NW, Fletcher AJ, Hill JP, McNabb WC. Modelando a contribuição do leite para a nutrição global. Nutr frontal. 2021; 8:716100. 10.3389/fnut.2021.716100
19 Shlisky J, Mandlik R, Askari S, et al. Deficiência de cálcio em todo o mundo: prevalência de ingestão inadequada e resultados de saúde associados. Ann N Y Acad Sci. 2022; 1512(1):10-28. 10.1111/nyas.14758
Google AcadêmicoReferência cruzadaPubMedWorldCat
20 Bourkheili AM, Mehrabani S, Dooki ME, Ahmadi MH, Moslemi L. Efeito da dieta sem leite de vaca na constipação crônica em crianças; um ensaio clínico randomizado. Caspian J Estagiário Med. 2021; 12(1):91-96. 10.22088/cjim.12.1.9121 Catanzaro R, Sciuto M, Marotta F. Intolerância à lactose: uma atualização sobre sua patogênese, diagnóstico e tratamento. Nutr Res. 2021; Isaías 89:23-34. 10.1016/j.nutres.2021.02.003
22 Peptídeos bioativos do leite. In: Gigli I, ed. Proteínas do Leite – Da Estrutura às Propriedades Biológicas e Aspectos de Saúde. IntechOpen; 2016:101-140. 10.5772/62993
23 Kuellenberg de Gaudry D, Lohner S, Bischoff K, et al. Beta-caseína A1 e A2 em resultados relacionados à saúde: uma revisão de escopo de estudos em animais. Eur J Nutr. 2022; 61(1):1-21. 10.1007/S00394-021-02551-X
24 Kamiński S, Cieslińska A, Kostyra E. Polimorfismo da beta-caseína bovina e seu efeito potencial na saúde humana. J Appl Genet. 2007; 48(3):189-198. 10,1007/BF03195213
25 Pal S, Woodford K, Kukuljan S, Ho S. Intolerância ao leite, beta-caseína e lactose. Nutrientes. 2015; 7(9):7285-7297. 10.3390/nu7095339t
26 Ehrmann S, Bartenschlager H, Geldermann H. Quantificação dos efeitos do gene em proteínas do leite em grupos selecionados de vacas leiteiras. J Anim Breed Genet. 1997; 114(1-6):121-132. 10.1111/j.1439-0388.1997.tb00499.x
27 Nilsen H, Olsen HG, Hayes B, et al. Haplótipos de caseína e sua associação com características de produção de leite em bovinos vermelhos noruegueses. Genet Sel Evol. 2009; 41(1):24. 10.1186/1297-9686-41-24
28 Mishra BP, Mukesh M, Prakash B, et al. Status da proteína do leite, variantes de beta-caseína entre animais leiteiros indianos. Indiano J Anim Sci. 2009; Isaías 79:72-75.
29 Zepeda-Batista JL, Alarcón-Zúñiga B, Ruíz-Flores A, Núñez-Domínguez R, Ramírez-Valverde R. Polimorfismo de três genes de proteína do leite em bovinos mexicanos de Jersey. J Eleito J Biotechnol. 2015; 18(1):1-4. 10.1016/J.EJBT.2014.10.002
30 Dalziel JE, Young W, McKenzie CM, Haggarty NW, Roy NC. Esvaziamento gástrico e trânsito gastrointestinal comparados entre proteínas nativas e hidrolisadas do soro de leite e caseína em um modelo de rato envelhecido. Nutrientes. 2017; 9(12):1351. 10.3390/nu9121351
31 Wang Z, Jiang S, Ma C, et al. Avaliação da nutrição e função do leite de vaca e cabra com base na microbiota intestinal por análise metagenômica. Funct Alimentar. 2018; 9(4):2320-2327. 10.1039/c7fo01780d
32 Raynes JK, Dia L, Augustin MA, Carver JA. As diferenças estruturais entre a β-caseína A1 e A2 bovina alteram a automontagem das micelas e influenciam a atividade da chaperona molecular. J Dairy Sci. 2015; 98(4):2172-2182. 10.3168/jds.2014-8800
33 Asledottir T, Le TT, Petrat-Melin B, Devold TG, Larsen LB, Vegarud GE. Identificação de peptídeos bioativos e quantificação de β-casomorfina-7 de β-caseína bovina A1, A2 e I após digestão gastrointestinal ex vivo. Int Laticínios J. 2017; 71:98-106. 10.1016/j.idairyj.2017.03.008
34 Tyagi A, Daliri EBM, Ofosu FK, Yeon SJ, Oh DH. Peptídeos opióides derivados de alimentos na saúde humana: uma revisão. Int J Mol Sci. 2020; 21(22):8825. 10.3390/ijms21228825
35 Sternini C, Patierno S, Selmer IS, Kirchgessner A. O sistema opioide no trato gastrointestinal. Neurogastroenterol Motil. 2004; 16(Suppl 2):3-16. 10.1111/j.1743-3150.2004.00553.x
36 DiCello JJ, Carbone SE, Saito A, et al. Os receptores opióides Mu e delta são coexpressos e interagem funcionalmente no sistema nervoso entérico do cólon de camundongos. Célula Mol Gastroenterol Hepatol. 2020; 9(3):465-483. 10.1016/j.jcmgh.2019.11.006
37 Zoghbi S, Trompette A, Claustre J, et al. beta-casomorfina-7 regula a secreção e expressão de mucinas gastrointestinais através de uma via mu-opioide. Am J Physiol Gastrointest Fígado Fisiol. 2006; 290(6):G1105-G1113. 10.1152/ajpgi.00455.2005
38 Constipação induzida por opiáceos relacionada à ativação dos receptores opióides mu2 do intestino delgado. Mundo J Gastroenterol. 2012; 18(12):1391-1396. 10.3748/wjg.v18.i12.1391
39 Galligan JJ, Sternini C. Insights sobre o papel dos receptores opioides no trato gastrointestinal: evidências experimentais e relevância terapêutica. Handb Exp Pharmacol. 2017; 239:363-378. 10.1007/164_2016_116
40 Liu Z, Udenigwe CC. Papel dos peptídeos opióides derivados de alimentos nos sistemas nervoso central e gastrointestinal. J Bioquímica de Alimentos. 2019; 43(1):e12629. 10.1111/jfbc.12629
41 Daniel H, Vohwinkel M, Rehner G. Efeito da caseína e beta-casomorfinas na motilidade gastrointestinal em ratos. J Nutr. 1990; 120(3):252-257. 10.1093/jn/120.3.252
42 Schulte-Frohlinde E, Reindl W, Bierling D, et al. Efeitos da casokefamida oral nos níveis plasmáticos, tolerância e trânsito intestinal no homem. Peptídeos. 2000; 21(3):439-442. 10.1016/S0196-9781(00)00166-2

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